制藥用水管理規(guī)程

發(fā)布者：蘇州環(huán)科制藥設備科技有限公司發(fā)布時間：2024-05-30 11:58:52 點擊次數(shù)：588 關閉

1目的：建立公司制藥用水管理的標準程序，使制藥用水的管理全過程程序化和規(guī)范化，保證公司經(jīng)營活動的順利進行。
2適用范圍：適用于公司制藥用水的標準管理。
3 職責：設備部。
4 程序

4.1公司的制藥用水系統(tǒng)包括飲用水系統(tǒng)、純化水系統(tǒng)。根據(jù)生產(chǎn)工藝規(guī)程的要求，選擇合適的純化水。

4.1.1飲用水主要用于藥品包裝材料粗洗用水、中藥材和中藥飲片的清洗、浸潤、提取、藥材凈制時的漂洗、制藥用具的粗洗用水等用水。

4.1.2純化水主要用于藥品的配料、直接接觸藥品的設備、器具和包裝材料最后一次洗滌用水、配制普通藥物制劑用的溶劑、口服制劑配制用溶劑或稀釋劑、制劑用器具的精洗用水和飲片的提取溶劑。

4.2純化水系統(tǒng)網(wǎng)絡的總體配置管理

4.2.1純化水系統(tǒng)工藝流程為：飲用水箱---原水泵---巴氏滅菌換熱器---多介質(zhì)過濾器---活性炭過濾器---雙軟化器(分別再生同時運行)---保安過濾器---高壓泵---一級RO處理系統(tǒng)---中間水箱---二級高壓泵---二級RO處理系統(tǒng)---純化水箱。必要的加藥裝置及清洗系統(tǒng)。

4.2.2純化水系統(tǒng)整套裝置的工作基于(但不限于)以下幾個方面：

①整套裝置應遵循一個程序運行；即使無用水需求，純化水制備系統(tǒng)也保持低頻循環(huán)運行。

②產(chǎn)品出水根據(jù)純化水儲罐的液位來控制，

③對一級，二級RO產(chǎn)水的電導率(此電導率的值可以設定)進行連續(xù)性的監(jiān)控，帶有不合格水排放和自動報警功能；當二級產(chǎn)品水的電導率低于設定值的時候產(chǎn)品水開始進入純化水儲罐；二級濃水排放至原水箱回收利用。

4.2.3產(chǎn)品水直接接觸的所有部件采用316L不銹鋼，二級反滲透前管路采用SUS304。

4.2.4各存儲單元機械拋光后Ra≤0.4μm，外表面亞光處理。

4.2.5從主管道的外表面測量，無長于3倍分支管道內(nèi)徑的盲管。

4.2.6為方便驗證每個處理單元的出水質(zhì)量，對單體設備的性能進行確認，各設備單元設置取樣點。

4.2.7純化水預處理系統(tǒng)和整個循環(huán)系統(tǒng)能實現(xiàn)85℃以上巴氏消毒。

4.2.8必須使用衛(wèi)生設計的閥門、泵和接口，在微生物控制比較嚴格的場合禁止使用球閥。

4.3純化水系統(tǒng)網(wǎng)絡的預處理配置管理

4.3.1原水箱材質(zhì)為304不銹鋼，裝有液位變送器控制裝置，能夠控制自動補水，高液位停止補水，低液位水泵停機，原水進水閥采用氣動蝶閥材質(zhì)304。

4.3.2原水泵供水壓力滿足RO膜前壓力要求及過濾器沖洗時流速要求，泵體材質(zhì)為304不銹鋼，泵進出口安裝必要的閥門、壓力表及流量計。

4.3.3預處理系統(tǒng)安裝板式換熱器，換熱器連接鍋爐蒸汽，板式換熱器出水口、循環(huán)回水安裝溫度傳感器及控制儀表、控制閥門，定期通過循環(huán)加熱對預處理系統(tǒng)進行巴氏消毒。

4.3.4多介質(zhì)過濾器布水方式為“上進下出”，能實現(xiàn)手動正洗、反洗、排污操作。罐體材質(zhì)為304不銹鋼內(nèi)表面進行內(nèi)襯（丁基膠）處理（耐巴氏消毒）。多介質(zhì)過濾器內(nèi)裝卵石、砂礫、石英砂等介質(zhì)。多介質(zhì)過濾器的選型滿足出水濁度要求。

4.3.5活性炭過濾器布水方式為“上進下出”，能實現(xiàn)手動正洗、反洗、排污操作�；钚蕴窟^濾器實現(xiàn)巴氏消毒程序控制微生物滋生�；钚蕴窟^濾器內(nèi)裝卵石和椰殼型活性炭。罐體材質(zhì)為304不銹鋼內(nèi)表面進行內(nèi)襯膠處理（耐巴氏消毒）�；钚蕴窟^濾器的選型滿足出水余氯（<0.1ppm）、微生物（<600個／ml)指標要求。

4.3.6軟化器單元采用兩臺串聯(lián)運行的全自動軟水器，每臺軟水器均具有100%的供水能力。軟化運行、反沖洗、吸鹽、再生等全過程采用全自動程序化控制。兩個軟水器交替自動進行再生，交替供水，運行時串聯(lián)，再生時一備一用。再生過程通過定時來確定，并帶有互鎖裝置，以確保兩個軟化器不會同時再生。軟化器采用不銹鋼304材質(zhì)過濾罐，內(nèi)表面進行內(nèi)襯膠處理，罐體的體積應保證樹脂的裝填量，鹽箱采用PE材料。軟水罐表面應光滑、平整、美觀，強度大，不易破損。樹脂應選用的優(yōu)質(zhì)強酸性鈉離子交換樹脂。

軟化器的選型滿足出水硬度：≤1ppm要求。

4.3.7在排放點閥排水之間必須有空氣隔離裝置；排放點需標注于P&ID圖中。從排放點到地面排水漏斗的距離（空氣隔離距離）大小應為兩倍排放管口徑。

4.3.8保安過濾器采用5 μm過濾器，保護反滲透膜不被堵塞，過濾器應易于拆卸和安裝。保安過濾器采用304不銹鋼或更好不銹鋼材質(zhì)過濾筒。過濾器配備進口和出口壓力表。系統(tǒng)設計應最大限度地減少微生物生長的可能，避免對純化水的意外污染，保安過濾器前滿足6D要求，保安過濾器之后應無系統(tǒng)死點，符合3D 要求。

4.3.9待機狀態(tài)時，預處理系統(tǒng)能夠?qū)崿F(xiàn)循環(huán)，能夠進行巴氏消毒，消毒程序為自動控制：

通過板式換熱器將預處理水加熱至85℃（循環(huán)回水溫度）開始計時并保溫循環(huán)。

4.4純化水系統(tǒng)網(wǎng)絡的制備裝置配置管理

4.4.1高壓泵采用立式多級離心式，泵體材質(zhì)為SUS316不銹鋼，供水流量、揚程滿足反滲透膜正常工作要求，水泵采用變頻控制。

4.4.2反滲透配有自動加藥裝置去除可溶性的二氧化碳，配置PH值在線監(jiān)測裝置，以自動控制加藥量。

4.4.3為提高水的利用率，二級濃水回到原水箱重新進行處理。

4.4.4反滲透系統(tǒng)待機后，為防止存有死水段，必須保證循環(huán)。

4.4.5產(chǎn)品水直接接觸的閥門均采用：閥體材質(zhì)為316L不銹鋼，EPDM+PTFE雙膜片結(jié)構(gòu)，管道閥門要求拋光度與管道一致，閥門內(nèi)徑與管道內(nèi)徑一致，閥門安裝符合3D原則，水平隔膜閥必須45度安裝，以確保殘水排盡手動閥門的手柄帶有開閉限位裝置，氣動閥門帶有開閉狀態(tài)指示裝置。

4.4.6反滲透單元配有以下檢測儀表：在線電導率儀、在線溫度傳感器、必要點設置在線壓力變送器、現(xiàn)場顯示壓力表，采用衛(wèi)生級隔膜壓力表。所有與產(chǎn)品水接觸的儀表接頭盲管均需符合3D要求，不對純水水質(zhì)產(chǎn)生二次污染。

4.4.7貯罐材質(zhì)為316L不銹鋼，固定式或旋轉(zhuǎn)式清洗球，帶溫度變送器和壓力式液位計；呼吸器采用10寸、316L不銹鋼濾殼、濾芯采用聚四氟（疏水性）材質(zhì)，每個貯罐配1套。純水儲罐可在線純蒸汽滅菌，帶壓力容器證。

4.4.8輸送系統(tǒng)衛(wèi)生泵材質(zhì)316L變頻控制，配紫外線滅菌器（選擇ADGT8254 功率8W,波長為254nm的紫外燈），回水控制流速＞1.2m/s。

4.5純化水系統(tǒng)網(wǎng)絡的基本參數(shù)需要記錄、測量、控制管理

參數(shù)	指示	記錄	控制	報警	輸出
原水流量計	√				√
一級RO淡水流量計	√				√
一級RO濃水流量計	√				√
二級RO淡水流量計	√				√
二級RO濃水流量計	√				√
反滲透進水pH值	√		√		√
一級RO 出水電導率	√	√	√	√	√
二級RO 出水電導率	√	√	√	√	√
回水電導率	√	√	√	√	√
回水流量或流速	√	√	√	√	√

4.5.1盡可能使用非侵入式儀表，與純化水直接接觸的儀表、傳感器必須為衛(wèi)生級，材質(zhì)為316L不銹鋼，插入式儀表必須為衛(wèi)生隔膜式卡接。

4.5.2所有儀器、儀表安裝前均經(jīng)過校準；儀表測量誤差不超過1%。

4.5.3電導率儀測量校正到25℃，有溫度補償選項，能夠輸出4-20mA控制信號，最小測量范圍不低于0.1μs/cm，具有報警功能。

4.5.4溫度傳感器為衛(wèi)生級設計，精度為0.15±0.002℃。

4.5.5具有三級管理權(quán)限，依次為操作指令、維修訪問級和管理者訪問級。每個登陸帳號，有相應的登陸密碼。防止未授權(quán)的人進入系統(tǒng)，操作或修改數(shù)據(jù)。

4.5.6系統(tǒng)能夠?qū)崿F(xiàn)自動控制操作和手動操作。

4.5.7 PLC運行周期為￡ 100 ms，程序結(jié)構(gòu)為模塊化或定義好的，圖示法。

4.5.8配置色帶打印記錄儀，記錄在線工藝參數(shù)并自動生成曲線。

4.6純化水系統(tǒng)檢測項目和質(zhì)量標準

項目	質(zhì) 量標準
性狀	本品為無色的澄清液體；無臭，無味。
酸堿度	取本品10ml，加甲基紅指示液2滴，不得顯紅色；另取10ml，加溴麝香草酚藍指示液5滴，不得顯藍色。
硝酸鹽	≤0.000006%
亞硝酸鹽	≤0.000002%
氨	≤0.00003%
易氧化物	取本品100ml，加稀硫酸10ml，煮沸后，加高錳酸鉀滴定液（0.02mol/L）0.10ml，再煮沸10分鐘，粉紅色不得完全消失。
不揮發(fā)物	取本品100ml，置105℃恒重的蒸發(fā)皿中，在水浴上蒸干，并在105℃干燥至恒重，遺留殘渣不得過1mg。
重金屬	≤0.00001%
電導率	應符合規(guī)定(藥典附錄ⅧS)
微生物限度	細菌數(shù)：≤100cfu/ml 霉菌數(shù)和酵母菌數(shù)：≤100cfu/ml 大腸埃希菌:不得檢出。
檢測方法	《中華人民共和國藥典》2010年版二部
標準來源	《中華人民共和國藥典》2010年版二部

4.7溫度與電導對應標準

溫度(℃)	電導率(μS·cm−1)	溫度(℃)	電導率(μS·cm−1)
0	2.4	60	8.1
10	3.6	70	9.1
20	4.3	75	9.7
25	5.1	80	9.7
30	5.4	90	9.7
40	6.5	100	10.2
50	7.1	——	——

4.8純化水微生物限度、電導率警戒限和糾偏限

項目	警戒限	糾偏限	法定值
微生物限度（cfu/ml）	≤50	≤75	≤100
電導率（25℃ ）(μS·cm−1)	2.5	3.75	5.1

4.9取樣點設置

4.10設定取樣點為純化水儲罐、總出、總回、各使用點。

車間名稱	用水點	取樣點（編號）
		純化水儲罐
		輸送系統(tǒng)總出
		輸送系統(tǒng)總回

4.10.1取樣周期

4.10.1.1純化水系統(tǒng)驗證期間（共21天），純化水儲罐、總出、總回三個取樣點每天取樣做全檢，各使用點取樣一周循環(huán)一次做全檢。

4.10.1.2正常生產(chǎn)時，純化水儲罐、總出、總回三個取樣點每周取樣做全檢，各使用點取樣一個月循環(huán)一次做全檢。

4.10.1.3純化水在制備過程中，由制備部門操作人員對純化水儲罐、總出、總回三個取樣點每隔1～3小時離線檢測1次電導率，并作好監(jiān)測記錄。

4.10.1.4由于取樣、化驗的因素，會出現(xiàn)個別取樣點水質(zhì)不合格現(xiàn)象，必須進行重新取樣化驗。

①在不合格的使用點再取一次樣。

②重新化驗不合格的指標。

③重測這個指標必須合格。

4.10.1.5取樣方法按照QC制定的相關SOP進行。

4.10.1.6取樣監(jiān)測結(jié)果及時準確錄入趨勢分析圖表。

4.11純化水系統(tǒng)驗證與驗證周期

4.11.1純化水系統(tǒng)驗證分四個確認：設計確認、安裝確認、運行確認、性能確認。

4.11.1.1設計確認主要是經(jīng)過批準的客戶需求（URS）與設計圖紙之間的符合性的確認。

4.11.1.2安裝確認主要是對系統(tǒng)安裝過程中根據(jù)設計實施的方法和結(jié)果進行確認。

4.11.1.3運行確認是系統(tǒng)安裝完畢確認后，系統(tǒng)進行試運行，主要是對系統(tǒng)自動化控制部分和系統(tǒng)各單元運轉(zhuǎn)情況進行的確認。

4.11.1.4性能確認是確認系統(tǒng)最終產(chǎn)出品是否符合質(zhì)量要求。

4.11.1.5系統(tǒng)必須經(jīng)過驗證，并根據(jù)驗證的結(jié)果，制定出使用、維護、保養(yǎng)、檢修的標準操作規(guī)程。

4.11.1.6驗證周期

①在系統(tǒng)配置沒有發(fā)生變更或重大偏差或設備大修后，每年應至少進行一次回顧性驗證，根據(jù)設備一年當中運行的情況和各項指標，建立趨勢分析圖表，依據(jù)趨勢分析圖表和質(zhì)量標準中的警戒限、糾偏限進行分析。

②系統(tǒng)配置發(fā)生變更或重大偏差出現(xiàn)或設備進行大修后，應重新啟動系統(tǒng)再驗證。

4.12建立獨立的純化水系統(tǒng)檔案

序號	純化水系統(tǒng)檔案內(nèi)容
1	按設備檔案建立純化水系統(tǒng)的設備檔案
2	安裝廠家的有關資料附件
3	純化水使用、維護、保養(yǎng)、檢修的標準規(guī)程。
4	記錄表格
5	純化水的質(zhì)量標準、檢測操作規(guī)程、取樣操作規(guī)程
6	取樣指南、測試規(guī)程、驗證方案
7	定期檢查檢測頻率、項目

4.13純化水系統(tǒng)儲存及分配管理

序號	水系統(tǒng)儲存及分配管理
1	純化水制備、儲存和分配應能防止微生物的滋生和污染。
2	儲罐與管道系統(tǒng)所用的材料應無毒、無腐蝕，純化水儲罐，設計與安裝應避盲管與死角。
3	直接接觸純化水的所有管道或設備表面均為無毒性材料。
4	純化水管道應采用快裝卡箍連接；安裝應有一定的傾斜度與合適的排放管，以消除積水。
5	從儲水管到各用水點的供水管道按循環(huán)布置，回水返回儲罐。

4.14純化水系統(tǒng)防護

序號	純化水防護內(nèi)容
1	純化水管網(wǎng)不得和非純化水管網(wǎng)直接相連，并避免穿過垃圾堆或毒物污染區(qū)。
2	室內(nèi)給水管配水出口不得被任何液體或雜質(zhì)淹沒。

4.15純化水系統(tǒng)監(jiān)控與維護

序號	純化水監(jiān)控和維護內(nèi)容
1	水系統(tǒng)的監(jiān)控工作由質(zhì)量管理部負責，應制定監(jiān)測規(guī)程，負責定期對各種用水進行全項目檢驗，做好記錄，發(fā)放檢驗報告單。
2	制水崗位配有理化檢驗的人員及儀器，按規(guī)定頻次對各種用水進行必要的理化項目的快速檢測。
3	制水崗位人員對制水系統(tǒng)的壓力、流速進行監(jiān)控，防止阻塞，定期反洗、消毒。
4	純化水儲罐的空氣呼吸器安裝疏水性除菌過濾器（濾徑為0.22μm）。
5	制水系統(tǒng)及水系統(tǒng)過濾的濾器包括空氣呼吸器必須制定清洗消毒周期，使用前作完整性、密封性檢查，新的過濾器應先滅菌再使用。
6	制作純化水系統(tǒng)取樣點布置圖，一般在制水機出口、出水口、回水口、儲水罐出口，各用水點作為水系統(tǒng)檢測的取樣點。
7	制定各純化水的水質(zhì)質(zhì)量標準，檢驗操作規(guī)程及取樣操作規(guī)程。
8	純化水在每次清潔消毒后，在有效期內(nèi)下次使用水之前應先將管道內(nèi)的水排去。
9	節(jié)假日或停產(chǎn)一段時間后，按規(guī)定重新清潔消毒，開工之前應取樣檢驗，符合規(guī)定后，才可使用。
10	當設備更換關鍵零配件時應重新清洗消毒檢驗才能投入使用。
11	發(fā)生異常情況或出現(xiàn)不符合規(guī)定情況，應查明原因，增加取樣檢驗的頻次。
12	純化水管道在新管使用前應對管路系統(tǒng)進行清洗鈍化。
13	純化水的使用應按工藝要求和各操作規(guī)程的要求執(zhí)行。
14	純化水系統(tǒng)的計量器具和檢測儀器、儀表安全裝置對按規(guī)定進行定期校正。
15	屬于壓力容器的按照《壓力容器管理規(guī)程》進行管理。
16	規(guī)定純化水水質(zhì)的警戒線和糾偏限度，并有處理措施。

4.16 QC每季度按質(zhì)量標準對飲用水檢驗一次。

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